- 第一三共第二个 ADC 平台的临床数据首次展示
- 患者入组剂量递增继续确定 DS-9606 剂量扩展的推荐剂量
东京和新泽西州巴斯金里奇–(BUSINESS WIRE)–DS-9606 首次人体 1 期试验剂量递增的初步结果表明，该药物对已知表达 Claudin-6 (CLDN6) 的晚期实体瘤患者具有早期临床活性。这些数据于今日在 2024 年欧洲肿瘤内科学会 (#ESMO24) 的论文提交会议 (610O) 上公布。
DS-9606 是一种针对 CLDN6 的、改性吡咯并苯二氮卓 (PBD) 抗体药物偶联物 (ADC)，来自第一三共 (TSE：4568) 的第二个抗体药物偶联物 (ADC) 平台。
CLDN6 在多种肿瘤类型中表达，包括子宫内膜癌、卵巢癌和胃癌、生殖细胞肿瘤 (GCT) 和非小细胞肺癌 (NSCLC)，并且可能与不良预后相关，这使得 CLDN6 成为一个有前途的治疗靶点。1-6
DS-9606 的初步安全性和有效性结果来自 1 期临床试验剂量递增部分，试验对象为 53 名接受过大量治疗的患者，其中 19 名患有卵巢癌，11 名患有 GCT，7 名患有胃/食管癌，7 名患有 NSCLC，5 名患有胰腺癌，2 名患有乳腺癌，2 名患有子宫内膜癌。患者接受过 4 种先前治疗（范围为 1- 9）。
DS-9606 的安全性和耐受性在剂量水平从 0.016 mg/kg 增加到 0.225 mg/kg 时进行了评估，未观察到剂量限制性毒性，也没有因治疗相关不良事件而停止治疗。最常见的任何级别的治疗突发不良事件 (TEAE) 为 ‰¥7.5% 患者的不良反应包括恶心（18.9%）、疲劳（18.9%）、贫血（17.0%）、腹痛（15.1%）、便秘（13.2%）、呕吐（13.2%）、腹泻（11.3%）、发热（9.4%）、体重减轻（9.4%）、食欲下降（9.4%）、关节痛（9.4%）、咳嗽（9.4%）、鼻窦炎（7.5%）、呼吸困难（7.5%）和胸腔积液（7.5%）。30.2% 的患者（n=16）出现 3 级或更高级别的 TEAE，包括贫血（3.8%）、腹痛（3.8%）、胸腔积液（3.8%）、便秘（1.9%）、呕吐（1.9%）和腹泻（1.9%）。分组后，皮肤相关事件 (17%) 也被确定为常见的 TEAE，其中大多数为 1 级，除了一例 2 级（皮肤色素沉着）和一例 3 级（皮疹）事件，这导致每位患者的剂量减少。
在剂量大于或等于 0.072 mg/kg（0.190 mg/kg 除外，因为数据不成熟）时观察到初步疗效结果，包括四例确认的客观缓解，其中两例在 GCT 患者中观察到缓解，一例在胃/食管癌和 NSCLC 患者中各观察到缓解。在七例可评估的 GCT 患者中，两例确认客观缓解的患者继续接受治疗超过六个月，五例患者的甲胎蛋白和人绒毛膜促性腺激素肿瘤标志物减少大于或等于 90%。截至 2024 年 6 月 14 日数据截止，53 名患者中有 21 名仍在接受 DS-9606 治疗。
佛罗里达癌症专家和莎拉·坎农研究所药物开发总监 Manish R. Patel 医学博士表示，DS-9606 的初步结果令人鼓舞，特别是在已知表达 CLDN6 的生殖细胞肿瘤中观察到的结果，大多数患者的肿瘤标志物均有所减少。该研究仍在继续招募患者，以确定扩大治疗的推荐剂量，并更好地了解晚期实体肿瘤对 DS-9606 的反应。
第一三共全球研发主管 Ken Takeshita 医学博士表示：“虽然这些结果为 DS-9606 提供了初步的概念验证，但有必要对已知表达 CLDN6 的不同肿瘤类型进行进一步的临床评估。我们将继续将我们的科学和技术专长应用于 DS-9606，该药物是从我们的第二个抗体药物偶联物平台开发而来的，旨在为某些癌症患者创造潜在的全新创新治疗方法。”
关于第一阶段试验
这项多中心、开放标签、首次人体 1 期试验正在评估 DS-9606 对已知表达 CLDN6 的晚期实体瘤成年患者的安全性、耐受性和有效性。
这项研究的剂量递增部分是评估增加 DS-9606 剂量的安全性和耐受性，以确定最大耐受剂量和/或推荐的扩展剂量。随后将进行剂量扩展，以进一步评估根据剂量递增获得的数据确定的队列中晚期实体瘤患者在推荐剂量下使用 DS-9606 的安全性和耐受性以及疗效。
该研究将评估安全性和有效性终点，包括客观缓解率、缓解持续时间和研究者评估的无进展生存期。还将评估药代动力学和免疫原性终点。
1 期试验目前正在欧洲和北美招募患者。如需了解更多信息，请访问 ClinicalTrials.gov。
关于 Claudin-6 (CLDN6)
紧密连接蛋白 6 (CLDN6) 是紧密连接蛋白家族的一员，该基因编码的蛋白质在细胞生成和分化中起着重要作用。7,8 CLDN6 在多种肿瘤类型中表达，包括子宫内膜癌、卵巢癌和胃癌、GCT 和 NSCLC，并且可能与不良预后相关，这使得 CLDN6 成为一个有前途的治疗靶点。1-6
关于 DS-9606
DS-9606 是一种试验性 CLDN6 导向、改良的 PBD ADC。DS-9606 采用第一三共的第二个 ADC 技术平台设计，由人源化 CLDN6 单克隆抗体组成，该抗体与东京药科大学合作开发，并附着在改良的 PBD 有效载荷上。DS-9606 正在针对几种已知表达 CLDN6 的晚期实体瘤进行 1 期临床试验评估。
关于第一三共的 ADC 产品组合
第一三共 ADC 产品组合由七种处于临床开发阶段的 ADC 组成，它们采用第一三共内部发现的两个不同的 ADC 技术平台打造。
临床开发进展最快的 ADC 平台是第一三共的 DXd ADC 技术，其中每个 ADC 都由单克隆抗体组成，该单克隆抗体通过基于四肽的可裂解连接体连接到多个拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷（exatecan 衍生物，DXd）。DXd ADC 产品组合目前包括 ENHERTU（一种 HER2 定向 ADC）和 datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)（一种 TROP2 定向 ADC），它们正在与阿斯利康 (NASDAQ:) 联合开发并在全球范围内商业化。Patritumab deruxtecan (HER3-DXd)（一种 HER3 定向 ADC）、ifinatamab deruxtecan (I-DXd)（一种 B7-H3 定向 ADC）和 raludotatug deruxtecan (R-DXd)（一种 CDH6 定向 ADC），正在与默克联合开发并在全球范围内商业化。 DS-3939 是一种 TA-MUC1 导向 ADC，由第一三共开发。
第二个第一三共 ADC 平台由附着于改良 PBD 有效载荷的单克隆抗体组成。DS-9606 是一种 CLDN6 定向 PBD ADC，是利用该平台进行临床开发的几种计划 ADC 中的第一个。
Datopotamab deruxtecan、ifinatamab deruxtecan、patritumab deruxtecan、raludotatug deruxtecan、DS-3939 和 DS-9606 均为试验药物，尚未在任何国家获准用于任何适应症。安全性和有效性尚未确定。
关于第一三共
第一三共是一家创新型全球医疗保健公司，致力于促进社会的可持续发展，探索、开发和提供新的护理标准，以丰富世界各地的生活质量。第一三共拥有 120 多年的经验，利用其世界一流的科学技术为癌症、心血管疾病和其他医疗需求尚未得到满足的疾病患者创造新的治疗方式和创新药物。欲了解更多信息，请访问 www.daiichisankyo.com。
参考：
1 Yu S 等。 细胞死亡.2019；10：949。
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4 Kojima M 等人。 癌症（巴塞尔）.2020；12：2748。
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6 张C等. 前细胞发育生物学.2021；9.
7 Du H 等。 分子医学代表.2021；24：677。
8 Kohmoto T 等人。 胃癌.2020；23：403“417.
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